Detektyw Sherlock Holmes (Will Ferrell) i dr John Watson (John C. Reilly) po raz drugi dodają siły. Ich ćwiczeniem jest odkrycie sprawy tajemniczego morderstwa w Budynku Buckingham. Wszystkie tropy odprowadzają do pana Jamesa Moriarty’ego, okrutnego mordercy i wolnego wroga duetu. Gdy przecież na jaw wychodzą nowe fakty, największy detektyw świata dodatkowo jego wierny kompan wymagają zastosować swojego ważnego rozumu i otwartych strategii działania, aby wziąć zabójcę, zanim królowa bycie się jego inną ofiarą.